Op 18 februari 2017 hield het Universitair Ziekenhuis Antwerpen in samenwerking met de Vlaamse Bindweefselvereniging een informatiemiddag met als thema 'Ouder worden met Marfan syndroom'. Hieronder leest u het verslag van de voordracht van Prof. Dr. Bart Loeys, geneticus verbonden aan het UZA en lid van onze Medische Adviesraad.

Wat is Marfan syndroom?

Marfan syndroom werd voor het eerst beschreven in 1896 door een Parijse kinderarts Antoine Marfan. Hij beschreef een meisje met lange ledematen, alsook lange vingers en tenen. Het meisje overleed op 16-jarige leeftijd aan tuberculose. We weten niets over oog- of hartproblemen bij haar.

Het duurde bijna honderd jaar tot 1991 wanneer Hal Dietz en collega’s voor het eerst genetische mutaties (erfelijke veranderingen) beschreef in het FBN1 gen. Het FBN1 gen bevat de erfelijke informatie voor de aanmaak van het fibrilline-1 eiwit. Dit eiwit geeft stevigheid aan de geraamte (skelet), aortawand en lensapparaat van de ogen.

De diagnose van Marfan syndroom kan gesteld worden door een specifieke combinatie van klinische tekenen met als belangrijkste de lensluxatie (verplaatsing van lens uit ophangapparaat), verwijding van de hoofdslagader, meest typisch net op de plaats waar hij uit het hart komt, genoemd aortawortel (aorta-aneurysma) en skeletale/systemische tekenen (vooral overgroei van lange beenderen).

Wat zijn de belangrijkste cardiovasculaire kenmerken?

Naast de verbreding van de hoofdslagader (aorta), die als ze niet opgemerkt wordt kan leiden tot een aortadissectie en aortascheur hebben Marfan patiënten ook vaak lekkende hartkleppen, vooral de mitralisklep (tussen linkervoorkamer en linkerkamer) en ook de aortaklep (tussen linkerkamer en hoofdslagader). Een aorta aneurysma veroorzaakt vaak geen symptomen en is soms een toevallige vondst. Als het aneurysma heel groot wordt kan er soms druk op de slokdarm ontstaan. Bij een aorta-dissectie is er wel plotse hevige pijn, de patient zal misselijk worden, vaak een bloeddrukval hebben met flauwvallen. Het sterftecijfer van een aortadissectie is hoog (50%).

Diagnose van aneurysma en dissectie kan gesteld worden met echocardiografie of een scanner-onderzoek (CT of MRI).

De behandeling bestaat uit gebruik van medicatie: beta-blockers (bijv atenolol), angiotensine receptor blokkers (bijv losartan). Indien de aortaverwijding te groot wordt: heelkunde. Bij heelkunde wordt de aortawortel vervangen door een kunstbuis. Soms moet ook de aortaklep vervangen worden. Er zijn dus 2 soorten aortachirurgie: aortachirurgie waarbij de eigen klep gespaard wordt en aortachirurgie waarbij de aortaklep vervangen wordt.

Het doel van de cardiale opvolging is dus de aortaverwijding zo langzaam mogelijk te laten verlopen (door medicatie) en indien de aortawortel te wijd wordt een preventieve heelkunde te doen (dus voor het moment dat er een dissectie of scheur is). Na de operatie van de aortwortel is blijvende opvolging van de gehele aorta nodig. Dit gebeurt best door middel van een jaarlijks scanner onderzoek.

Wat zijn de belangrijkste oogheelkundige kenmerken?

Naast de lensluxatie, die voorkomt bij ongeveer 60% van de Marfan patiënten, is jaarlijks oogheelkundige opvolging ook noodzakelijk voor andere oogcomplicaties die meer voorkomen bij Marfan patiënten. Deze omvatten vooral bijziendheid (myopie) maar ook cataract, glaucoom en netvliesloslating.

Wat betekent de systemische score?

Naast de kenmerken aan het hart en de ogen omvat de systemische score ook een aantal andere kenmerken in het skelet, de huid en zenuwstelsel.

Bij de skeletkenmerken kijken we vooral naar lange vingers en tenen (arachnodactylie), borstbeenafwijking (pectus carinatum of kippenborst en pectus excavatum of trechterborst), platvoeten, scheefgroei rug (scoliose), naar binnen uitstekende heupkoppen (protrusio acetabulae).

Andere kenmerken in de systemische score zijn klaplong (pneumothorax), verwijding van het vlies rond het ruggemerg (durale ectasie), striemen in de huid, onafhankelijk van zwangerschap (striae).
Elk van deze symptomen/tekenen krijgt een specifiek aantal punten naargelang het belang voor de diagnose van Marfan syndroom.

Qua medische opvolging zijn er de volgende aandachtspunten. Voor de remming van de overgroei wordt steeds minder hormonale behandeling gebruikt maar wel een heelkundige vernietiging van de groeischijven rond het kniegewricht. Opvolging van scheefgroei van de rug (scoliose) is heel belangrijk, vooral rond de puberteit door de snelle groei. Platvoeten worden soms behandeld met steunzolen. De pectusafwijkingen zijn vooral een esthetisch probleem; er is heel zelden een medische noodzaak tot correctie. Voor de gewrichtspijnen wordt best een combinatie van fysiotherapie en pijnmedicatie gezocht. Zwemmen is een uitstekende sport bij Marfanpatiënten omdat het spierversterkend werkt zonder de gewrichten al te veel te belasten. Bij het optreden van een klaplong (pneumothorax) is er behandeling met extra zuurstof en/of een drainage van het luchtlek.

Andere gezondheidsproblemen die mogelijks bij Marfan patienten meer voorkomen zijn: vermoeidheid en verminderde spiermassa, slaap apnoe syndroom en verwijding van de ruggenmergzak (durale ectasie). Soms worden ook migraine en autisme/hyperactiviteitssyndroom (ADHD) meer gemeld bij Marfan maar dat is onduidelijk.

Hoe zit de erfelijkheid van Marfan syndroom in elkaar?

Marfan syndroom wordt veroorzaakt door genetische fouten (mutaties) in het FBN1 gen welke gelegen is op de lange arm van chromosoom 15. Er zijn heel veel verschillende soorten fouten mogelijk in dit gen: zowat elke patient/familie heeft zijn eigen specifieke FBN1 mutatie. Met de huidige technieken wordt de genetische mutatie gevonden bij 90-95% van de Marfan patiënten. Er is weinig specifieke voorspellende waarde van de aard of de plaats van de specifieke FBN1 mutatie met betrekking tot de specifieke kenmerken die bij een specifieke Marfan patiënt zullen voorkomen.

We gebruiken erfelijkheidsonderzoek dus vooral om de diagnose te bevestigen, om bij eerste graadsfamilieleden de diagnose te stellen of uit te sluiten (bijvoorbeeld bij kinderen waar nog niet alle kenmerken zichtbaar zijn) of in een prenatale context. Ongeveer één derde van de FBN1 mutaties is het gevolg van een nieuwe mutatie en er zijn dus geen andere familieleden in de vorige generaties die de ziekte hebben. Bij twee derden van de Marfan patienten is de genetische fout overgeërfd op autosomaal dominante wijze. Dit wil zeggen dat mannen en vrouwen evenveel kans hebben om de genetische fout over te erven (autosomaal) en het risico bedraagt 50%.

Recente nieuwe inzichten

Historisch werd Marfan syndroom beschouwd als structurele (voor de opbouw van het licaam) aandoening. Dit betekent dat men dacht dat het fibrilline-1 alleen een ondersteunende functie voor het lichaam had. Je kan het best vergelijken met de rol van de ijzerdraden in beton. De ijzermatrix (het fibrilline-1) geeft stevigheid voor de cement (andere stoffen in de extracellulaire matrix) van het beton.

Onderzoek in Marfan muizemodellen en aortawanden van geopereerde Marfan patiënten heeft echter aangetoond dat fibrilline-1 niet enkel een structurele rol heeft maar ook functioneert als regulator van een lokale groeifactor, met name het TGFbeta of transforming growth factor beta. Deze groeifactor regelt 'welke en hoeveel cement' er neergelegd wordt in het beton. Er is aangetoond dat deze groeifactor overmatig actief is in de aortawand.

Dit opent de mogelijkheid voor nieuwe behandelingsmogelijkheden: met name voor de angiotensine receptor blockers (losartan) werd aangetoond dat ze ook de activiteit van deze groeifactor remmen. Een vergelijkende studie heeft aangetoond dat een normale dosis losartan even werkzaam is als een hoge dosis beta-blocker. Beide medicaties of een combinatie van beiden kunnen dus overwogen worden bij de behandeling van Marfan syndroom. Er zijn aanwijzingen in muizenstudies dat een hoge dosis angiotensine receptor blokker mogelijks nog efficiënter zou zijn.

Verder onderzoek is noodzakelijk en vermoedelijk zullen er de komende jaren op basis van deze nieuwe inzichten ook nog nieuwe andere behandelingsmogelijkheden komen.

Ook in de erfelijkheidsdiagnostiek is er een sterke evolutie naar het gebruik van genetische panels. Deze genetische panels maken gebruik de zogenaamde next generation sequencing technologie. Met deze technologie kunnen heel veel patiënten terzelfdertijd voor heel veel verschillende genen worden onderzocht. Dit onderzoek heeft als voordeel dat ook een aantal genen van aandoeningen die op Marfan lijken (bijv Loeys-Dietz syndroom) ook mee onderzocht kunnen worden. Dit zorgt ervoor dat we niet enkel voor Marfan maar ook voor aan Marfan verwante aandoeningen een genetische diagnose kunnen stellen. Op dit ogenblik zijn reeds een dertig tal genen bekend die aorta-aneurysma’s en dissecties kunnen veroorzaken.